研究開発（R&D）｜XNef × ATR｜川人光男 博士・CEO
精神疾患は、世界的にみて障害をもたらす主要因の一つであり続けていますが、臨床診断や治療法の選択は、依然として主として症状と徴候に依存しています。近年の神経画像技術と機械学習の進歩により、精神疾患の背景にある神経メカニズムを特徴づけ、個別化治療を導く客観的な脳回路バイオマーカを開発する新たな可能性が開かれています。
まず、人工知能、計算論的神経科学、神経画像、ニューロフィードバックを統合した、脳回路に基づく精密精神医療への取り組みを簡単に紹介します。私たちは、うつ病、統合失調症、自閉スペクトラム症など、複数の精神疾患と発達障害を対象とする安静時機能的脳結合に基づくバイオマーカを開発しました［1-5］。これらのバイオマーカは、異なる撮像施設や集団に対して汎化性能し［1,3,4］、そのうち一つ［4］は、日本においてAIプログラム医療機器として第１段階承認を取得しています。これらのバイオマーカは、診断精度の向上にとどまらず、症状や認知機能の背景にある神経回路の特徴づけ、生物学的に均質な患者サブタイプへの層別化、個別化された治療選択の支援にも活用できます［2,6］。
これらのバイオマーカを基盤として、私たちは機能的結合ニューロフィードバック（FCNef）およびデコーディッド・ニューロフィードバック（DecNef）を開発しました。これらの手法により、参加者は明示的な認知戦略を用いることなく、標的とする脳回路を変化させることができます［7,8］。臨床研究では、うつ病、統合失調症、心的外傷後ストレス障害（PTSD）、特定の恐怖症において有望な治療効果が示されており、不安関連疾患を対象とする二重盲検ランダム化比較試験も実施されています［9,12-14］。これらの研究は、客観的なバイオマーカを、脳回路レベルの個別化された介入へ直接つなげられることを示しています。
最後に、バイオマーカを診断や患者層別化だけでなく、個別化介入の選択、最適化、モニタリングにも活用する、新たな「脳回路精密精神医療」の枠組みを提示します。私たちの長期的なビジョンは、刻々と変化する脳ダイナミクスと動的に相互作用し、治療効果を最大化する状態依存型の閉ループ介入を確立することです。この統合的枠組みは、神経科学の成果を実用的な治療へ移行する速度を高め、次世代の精密メンタルヘルスケアの基盤となる可能性があります。
私たちが目指すのは、薬剤、埋め込み機器、あるいは苦痛を伴う記憶への意識的な曝露を必要とせず、機能不全に陥った脳回路を特定し、より健康的なパターンへ脳をトレーニングするための、非侵襲的なAI（人工知能）ガイド型プラットフォームです。メンタルヘルスケアは現在も、主として症状評価と試行錯誤による治療に依存しています。私たちの研究開発プログラムは、多施設脳画像、機械学習、先端的ニューロフィードバックを統合し、客観的な脳回路計測から個別化介入に至る連続的な道筋を構築します。ATRにおいて川人光男が数十年にわたり主導してきた研究を基盤とし、XNefが臨床応用へ向けて展開する本プラットフォームは、汎化可能な脳ネットワークバイオマーカ［1-5］と、デコーディッド・ニューロフィードバック（DecNef）および機能的結合ニューロフィードバック（FCNef）［7,8］を組み合わせています。目標は、臨床医に取って代わることではありません。臨床医と患者に対し、症状に関連する神経回路を特定し、生物学的に不均一な患者群を層別化し、より適切なケアを選択し、選定した回路をより健康的な状態へ直接トレーニングするためのこれまでに無かったツールを提供することです［2,6,9-14］。
従来の神経画像研究は、脳活動と行動の相関を明らかにしますが、相関が存在するだけでは因果関係は確立できません。川人は、精密に定義した脳状態を人為的に誘導し、その結果として生じる行動変化または臨床的変化を測定する人間神経科学の枠組みとして、「操作的神経科学（manipulative neuroscience）」を提唱しました［15］。
DecNefは、多ボクセルfMRIデコーディング、リアルタイムフィードバック、自発脳活動、強化学習を組み合わせた手法です。機械学習デコーダが、参加者の現在の脳活動パターンが標的情報にどの程度一致しているかを推定します。参加者が強化されている神経表現を意識しないまま、その推定値に応じたフィードバックが与えられます。最初の実証研究では、訓練対象となる視覚刺激を提示しなくても、初期視覚野に標的脳活動パターンを反復して誘導するだけで知覚学習を生じさせるのに十分であることが示されました［7］。FCNefは、同じ原理を局所的な活動パターンから、広範な脳領域間の相互作用へ拡張したものです。機能的結合をリアルタイムで計測し、選定した回路が望ましいダイナミクスへ近づいた場合に報酬を与えます。トレーニングにより、内在性機能ネットワークに数ヶ月に及ぶ持続的な変化をもたらすことができます［8］。
本イノベーションは、単一のアルゴリズムや装置ではありません。同一の生物学的階層、すなわち「脳回路」を、計測、層別化、標的選択、介入、反応モニタリングのすべてに用いる、診断・治療統合型のプラットフォームです［2,6,9-14］。これにより、個人の症状や認知機能障害に関連する回路を特定し、その回路をニューロフィードバックの標的とするという、新しい臨床的ロジックが生まれます。
曝露療法は有効である一方、トラウマ記憶に繰り返し意識的に向き合うことは患者にとって大きな苦痛となり、治療負担や脱落につながる可能性があります。DecNefは、意識的な再曝露を必要とせずにトラウマ関連の神経表現を標的とする、従来とは異なるアプローチを提供します［9,12-14,16］。
エビデンスは、恐怖条件づけ［16］から、一般的な恐怖および特定の恐怖症［9,14］へと発展し、最終的にはランダム化二重盲検プラセボ対照PTSD試験［9,13］に至りました。具体的には、PTSDに対するDecNefにより、CAPS（Clinician-Administered PTSD Scale：臨床医評価式PTSD尺度）が30～40点低下しました。これは、臨床的に意味のある最小変化量である10点を大きく上回ります［12,13］。
本プログラムでは、多施設安静時fMRIとスパース機械学習を用いて、汎化可能なうつ病の脳ネットワークマーカを開発しました［4］。その後、診断から層別化・介入へと発展し、脳回路情報は、生物学的に意味のあるサブグループの同定、抗うつ薬反応性の予測［6］、FCNef標的の選択［10］に用いられています。
FCNef研究では、背外側前頭前野と楔前部の機能的結合が正常化することと、抑うつ症状および反芻的思考の低減が関連することが示されました［10］。さらに、治療抵抗性うつ病を対象とした予備的研究では、患者が標的回路を変化させることを学習し、それに伴って症状が改善することが示唆されました［17］。
精神病領域において、現時点で最も強い介入エビデンスは、統合失調症における認知機能の改善です。統合失調症の認知機能障害は、薬物療法や行動療法が十分に有効ではないため、精神病領域における最も喫緊のアンメット・メディカル・ニーズの一つです。左前頭頭頂ネットワークの作業記憶バイオマーカを標的としたFCNefにより、作業記憶成績が改善し、回路変化の大きさと認知機能改善が関連しました［11］。治療を受けた患者の作業記憶は、健常対照参加者と同程度の水準まで回復しました。この成果は、バイオマーカで定義された回路を介入標的として使用できるという中核的な主張を直接支持します。
多くの神経画像分類器は、発見用データでは良好な性能を示すものの、独立検証コホートでは性能を維持できません。これは、スキャナ差、サンプリングバイアス、撮像プロトコルの影響、被験者内変動が、疾患関連信号を上回るためです［1-5］。
研究チームは、大規模多施設データセット、トラベリングサブジェクト計測［3］、統計的ハーモナイゼーション［3］、スパース特徴選択［1,4］、アンサンブル平均［3-5］を組み合わせて、この問題に取り組みました。その結果得られたうつ病マーカは、独立した多施設検証コホート［4］および前向きに新規取得した患者データ［18］に対して、約70％の正答率を維持しました。さらに、その後の計算論的解析により、スパース機能結合選択と空間及びアンサンブル平均が、バイオマーカの信号対雑音比を改善する機構がわかり、脳回路マーカの信頼性が証明されました［5］。
うつ病診断補助脳回路マーカ［4］については、新しい二段階承認制度を利用した初めてのAI医療機器プログラムとして、第一段階承認を得て、XNef社が社会実装を進めています。
| 技術 | 疾患・領域 | 掲載するエビデンス | 状況 |
|---|---|---|---|
| DecNef | 特定の恐怖症 | 二重盲検臨床試験；生理学的恐怖反応の評価 | 査読済み |
| DecNef | PTSD | ランダム化二重盲検プラセボ対照試験；3日間介入；CAPS集計データ | プレプリント公表済み、論文は第2回改訂中 |
| FCNef | うつ病 | 脳回路の正常化、症状および反芻思考の変化、治療抵抗性患者での予備研究 | 査読済み予備的エビデンス |
| FCNef | 統合失調症 | 前頭頭頂回路の強化および作業記憶の改善 | 査読済み予備的エビデンス |
| 脳回路マーカ | 大うつ病性障害 | 独立多施設データおよび前向きデータへの汎化 | 査読済み；PMDA二段階承認の第1段階を取得 |
メンタルヘルスケアを真に前進させるには、科学的イノベーションだけでは不十分です。精神疾患の当事者、その家族、ケアに携わるコミュニティとの継続的な対話が必要です。
XNefとATRは、脳回路に基づくメンタルヘルスケアの未来をテーマとする教育プログラム、公開講演、対話イベントを通じて、患者コミュニティと交流しています。例えば、NPO法人ノーチラス会が主催した公開講演では、双極症の診断がなぜ難しいのかを取り上げ、当事者、家族、支援者、関係者とともに、臨床経験、神経画像研究、AIを用いた診断支援の可能性について議論しました。
公開対話に加え、PTSD患者からDecNef治療に関するフィードバックを、構造化質問票や意見交換活動を通じて収集しています。個別回答や詳細な調査結果は機密情報であり、公表すべきものではありません。集約された知見は、コミュニケーション方法の改善、ニューロフィードバック設計の改善、アンメット・ニーズの把握、将来の橋渡し研究における優先課題の設定に活用されています。
fMRIは、標的発見、キャリブレーション、高い空間精度を担う基盤技術として引き続き中心的な役割を果たします。EEGは、fMRIで定義・検証された回路標的とデコーディングモデルを翻訳し、前向きに検証することで普及を拡大するための計測モダリティです。
直近の段階では、標準化プロトコル、統計的ハーモナイゼーション、中央品質保証を用い、検証済みのfMRIベースのツールを専門臨床施設へ導入します。中期的には、被験者共通型DecNefデコーダの開発とキャリブレーション負担の低減を進めます。長期的には、fMRIからEEGへの翻訳、前向き検証、訓練を受けた地域の臨床パートナーを通じた提供を目指します。
本構想が成功すれば、医療は診断名だけでなく、症状、認知機能、治療反応に関連する脳回路の情報にも基づいて行われるようになります。薬物療法に反応しない人々に新たな選択肢を提供し、トラウマ関連疾患における苦痛を伴う曝露への依存を減らし、専門的な精密神経画像から、より利用しやすい非侵襲的治療へ至る検証済みの道筋を構築できます。
文部科学省およびAMEDの支援による4世代にわたる研究開発事業を通じて、多数の神経精神医学研究グループが連携し、撮像施設数および対象疾患数の両面で世界最大級の患者fMRIデータベースを構築しました［19-21］。川人光男博士は、ATRにおいて計算論的神経科学、脳情報デコーディング、DecNef、FCNef、脳回路バイオマーカの開発を主導してきました。2017年には、これらの成果を承認医療技術へ展開するためXNefを設立しました。本プログラムは、神経科学、精神医学、機械学習、放射線医学、臨床試験、品質システム、規制対応、国際共同研究を統合しています。
臨床ガバナンスでは、探索的研究に基づく主張と、検証済みの臨床利用を明確に区別します。公表する各成果には、研究デザイン、サンプルサイズ、査読状況、規制上の位置づけを明記します。アルゴリズムは、異なる施設・集団への移植可能性、人口統計学的属性ごとの性能、再検査信頼性、臨床的に意味のある利益の観点から評価します。
